说起Keytruda（简称“K药”）冲击“药王”宝座的通关之路，不可谓不坎坷。
自2012年以来，修美乐（Humira）连续十年（不计算新冠疫苗）问鼎全球销售额度最高的药品单品，也被业内冠以“药王”的称号。
近几年间，在竞争白热化的肿瘤领域，默沙东（MRK.US）K药业绩表现突出，不断冲击新一代“药王”宝座。
不管曾经多么辉煌，在时间的冲刷下，修美乐终将卸下王冠，在失去专利保护之后，紧接着就有相关仿制药申报上市的消息传出，昔日的“药王”一夜之间跌落神坛。根据已经披露的数据来看，2023年的“药王”如愿以偿地由Keytruda斩获。
然而，随着肿瘤领域竞争不断加剧，Keytruda在其治疗领域的地位也持续遭受冲击；除此之外，新兴治疗手段层出不穷，以GLP-1为代表的庞大需求正在快速拉动市场增量。
在此背景下，“药王”的宝座，Keytruda还能坐多久？是否能续写修美乐的传奇，长期霸榜？
临床研究频频失利 K药增长点在何方？
近日，默沙东发布了2023年年度报告，业绩报显示了公司全年营收达到了601.15亿美元，同比增长1%。其中，K药全年销售额达到了250亿美元，同比增长了19%，成功登顶“药王”宝座。
值得关注的是，回看期2023年第三季度财报来看你，产品单第三季度，销售额为63.38亿美元，相较于默沙东159.62亿美元的总营收，约占比为43.34%从增长率上看，Keytruda的市场增长开始减缓，2023年第三季度的17%增幅更是已经接近过去5年的垫底水平。
默沙东显然希望进一步保持产品销售增长，围绕Keytruda拓展更多适应症。在2023年10月份，默沙东宣布，PD-1 单抗 Keytruda 获 FDA 批准了第 6 项 NSCLC 适应症，用于治疗可切除（T≥4 cm 或 N+）NSCLC 患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为术后辅助治疗。
然而，有市场分析指出，即便这一获批将Keytruda的覆盖范围推进到了新辅助环境中，也难以掩盖近年来Keytruda的相关临床试验失败消息频频传出，对产品探索新市场增长点所带来的隐忧。
仅仅2023年，默沙东方面就已经传出多起Keytruda相关的临床失败消息：
1月份，默沙东宣布将停止 III期KEYNOTE-991实验，该实验研究PD-1抑制剂Keytruda+恩扎卢胺（Enzalutamide）+雄激素剥夺治疗（ADT）联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者。在中期分析中，与安慰剂+恩扎卢胺+ADT 相比，帕博利珠单抗+恩扎卢胺+ADT未达到改善总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）的主要终点，因此决定终止该研究；
2月份，默沙东宣布PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）两项III期研究（KEYNOTE-641和KEYNOTE-789）均未达到共同主要终点，前项研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌，后项用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药、表皮生长因子受体（EGFR）突变转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）；
4月份，默沙东/卫材宣布，K药联合仑伐替尼一线治疗黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达到OS的共同主要终点之一；治疗微卫星稳定/错配修复完整（MSS/pMMR）不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也未达OS的主要终点；
6月份，默沙东公布帕博利珠单抗对比安慰剂用于胃和胃食管连接处腺癌围手术期治疗的III期KEYNOTE-585研究的初步结果，该研究达到了病理完全缓解率的主要终点，但是错过了无事件生存期（EFS）另一主要终点；
9月份，默沙东宣布，K药+仑伐替尼一线治疗、二线治疗非小细胞肺癌的两项三期临床，LEAP-006、LEAP-008均未达到OS和PFS双主要终点；
12月份，默沙东宣布将终止III期KEYLYNK-008试验，该试验评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗与维持治疗药物PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。据了解，此项研究终止决定主要是基于独立数据监测委员会（DMC）的建议，该委员会审查了计划中的中期分析（IA3）数据，相较于帕博利珠单抗联合化疗后进行帕博利珠单抗加安慰剂治疗，接受帕博利珠单抗联合化疗后进行帕博利珠单抗联合奥拉帕利的患者并没有显示出总生存期（OS）的改善，但OS为该研究的双重主要终点之一。
总体来看，K药已经在众多种肿瘤类型中取得了数十项适应症批准，但无论是“可乐”组合还是其他组合疗法失败消息频出，并且，备受期待的“可乐”组合更是无缘在K药最强势的领域攻城拔寨。尤其是默沙东围绕“可乐”组合大力押注了十几个适应症，成功上岸一线疗法的适应症寥寥无几的情况下，失败案例却在不断上升，更是让市场对K药的市场前景预期开始出现变化。
另一方面，专利到期这一问题作为历届“药王”杀手更是不容小觑。曾经的修美乐以及再前一任药王立普妥同样败在这上面。无独有偶，Keytruda的一项关键专利将于2028年到期，倘若未来几年内无新机会延长专利保护期，K药和默沙东的市场处境势必将面对更大压力。
竞品蚕食、黑马冲击 宝座之位“群狼环伺”
在K药相关临床推进频频失利的背景下，一众PD-1却开始不断攻城拔寨，其中不乏 “可乐”组合都未能占优的适应症。
2023年10月，君实生物海外合作方 Coherus Biosciences 宣布，PD-1 单抗特瑞普利单抗 LOQTORZI™ （toripalimab-tpzi） 已获 FDA 批准， 联用顺铂/吉西他滨一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC），或是作为单药疗法，用于铂类化疗后进展的不可切除或转移性NPC。据公开资料显示，这是首个在FDA获批上市的中国PD-1产品，也是FDA市场首款且唯一一款获批鼻咽癌适应症的PD-1；
在“可乐”组合宣布一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究失败后的不到半年。2023年1月，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）联合阿帕替尼（商品名：艾坦）的“双艾”组合获得中国NMPA的批准，用于治疗晚期肝细胞癌的一线治疗……
除了PD-1赛道的同质化竞争给K药在肿瘤市场的扩展带来的阻力以外，近年来随着诺和诺德司美格鲁肽的减肥适应症获批，GLP-1产品迅速火遍全球，成为挑战K药“药王”地位的一匹黑马。
根据公开数据显示，司美格鲁肽上市仅仅几年时间，就于2022年拿下了近109亿美元的销售业绩。
2024年2月1日，诺和诺德发布了2023年业绩数据，其中司美格鲁肽产品2023年的销售额（Ozempic+Rybelsus+Wegovy）总计已经高达1458.11亿丹麦克朗，约合212.01亿美元，再创业绩新高，销售总额直追K药。
根据业绩报显示，2023年全年，其皮下注射制剂Ozempic（用于降糖）实现营收957.18亿丹麦克朗亿丹麦克朗（约合138.79亿美元）；口服片剂Rybelsus（用于降糖）销售额达187.50亿丹麦克朗（约合27.19亿美元），同比增长66%；其减肥适应症产品Wegovy（司美格鲁肽皮下注射剂型）销售业绩已经达到313.43亿丹麦克朗，（约合45.44亿美元），同比增长率高达407%
另一方面，司美格鲁肽仍在持续传出利好消息，2023年8月，司美格鲁肽治疗心衰的III期STEP HFpEF试验取得积极结果；10月司美格鲁肽治疗2型糖尿病合并慢性肾病患者的III期FLOW研究因疗效优异提前终止；诺和诺德还向EMA提交Rybelsus 25和50mg剂量的标签扩展申请；9月和10月，诺和诺德已向FDA和EMA提交Wegovy的新适应上市申请，用于降低初始BMl大于或等于27 kg/m2并伴有心血管疾病人群的主要不良心血管事件的风险……
这进一步给司美格鲁肽带来了新的增长动力。
有市场分析指出，在司美格鲁肽2023年的业绩中，司美格鲁肽一二季度增速继续放大，虽然到第三四季度则出现放缓趋势，但这或许是司美格鲁肽产能受限问题影响。司美格鲁肽展现出了巨大的增长潜力，在K药“腹背受敌”的情况下，K药的“药王”宝座能坐多久？
本文转载自“医药经济报”，智通财经编辑：陈雯芳。
